在广泛征询社会各界意见的基础上，美国食品药品监督管理局（FDA）在2004年3月份发表了名为《创新/停滞：新医疗产品的关键路径上的挑战与机遇》（Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products）的白皮书^【1】，分析了目前新医疗产品研发及审批过程中存在的问题，探讨了产生这些问题的原因并提出了相应的解决方案。在白皮书中，FDA列举了在新医疗产品研发过程中所面临的困难和对最终结果的不可预测性，并呼吁通过共同的努力来改进研发过程中所使用的科学工具（如体外实验、计算机模型、生物标记及新的试验设计等），并利用最新的生物信息学成果来评价和预测产品的安全性、有效性及产业化生产的可行性。在该报告中，FDA也呼吁全国性的努力来推进在关键路径上的某些环节，从而更好地改进新医疗技术的研发及评审中的科学性，使大众能更好地受惠于21世纪生物医学基础研究所取得的重大发现。也正是在这份白皮书中，FDA正式提出了“关键路径计划”（The Critical Path Initiative，CPI）。“关键路径计划”的内容主要是通过全社会的共同努力来发现并优先处理影响医疗产品研发的一些最紧迫的问题，从而使当代生物医学基础研究所取得的重大成果能迅速转变为提高公众健康的新医疗产品。提出关键路径计划的最主要目的在于通过创造新的、能更准确地判断和预测新医疗产品的安全性及有效性的工具，确保最新的生物医学基础研究成果能更快、更确定、更低成本地转化为新的更有效的治疗手段。

“关键路径”指的是新药、新生物制品及新医疗器械的研发过程中的关键性环节（图1）。当企业选定某个新化合物、新的生物制品或器械的原型设计进行新产品研发时，就开始进入“关键路径”了，然后这类新医疗产品需要经过严格的临床前及临床试验、新医疗产品申报、审评、批准后，才能生产上市。在新药的研发过程中，只有很少的一部分能顺利通过“关键路径”最终上市。

在宣布实施“关键路径计划”后两年的时间里，FDA通过与企业界、学术界及其他社会团体广泛合作并充分参考各方意见，于2006年3月正式发表了“关键路径机遇报告”（ FDA’s Critical Path Opportunities Report）^【2】和“关键路径机遇清单”（ FDA’s Critical Path Opportunities List）^【3】。在报告中，FDA总结了自己在“关键路径计划”推出后两年时间里所进行的工作，列举了一些对改进新医疗产品研发和审评过程具有重要意义的领域，并呼吁企业界、学术界及其他社会团体和个人共同合作来解决这些问题；在清单中FDA介绍了76个具体的对新医疗产品的研发及审评有重要意义的领域，诸如如何将基因组学、蛋白质组学、影像学及生物信息学等应用到新医疗产品的研发过程中来，提高安全性及有效性预测的准确性。关键路径计划中六大优先发展领域为：

n         更好的评价工具

n         简化的临床试验

n         生物信息学的应用

n         21世纪的产业化生产

n         开发针对公众健康急需的产品

n         特殊的高风险人群用产品

（来源：White paper: Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products. USDHHS & FDA, March, 2004）

图1  新医疗产品研发的“关键路径”

      “关键路径计划”的提出及实施充分反映了FDA作为一个科学的行政监管机构的使命“保护和促进公众健康”（Protecting and promoting public health），亦即FDA不仅肩负着保护公众健康的使命，而且有责任使当代生物医药基础研究所取得的重大成果能顺利转化为提高和促进公众健康的新医疗手段。通过应用最新的科学技术来现代化新医疗产品的研发及审评过程，“关键路径计划”将对医药产业、医药监管体系以及社会大众产生深远的影响。

一、 “关键路径计划”提出的背景

当2000年“人类基因组计划”最终完成之时，人们普遍存在着这样的预期，即将有更多的、更好的疾病治疗手段能很快面世，但是这样的一种结果并未出现。虽然美国政府和制药业对新医疗产品R&D的投入持续增加，但每年向FDA申报的新药及新的生物制品的申请却呈现持续下降的趋势（图2）。这些表明，生物医学基础研究的成果向临床应用转化的难度越来越大。在理论上，近年来生物医学基础研究所取得的巨大成果应该能给人类健康带来巨大的裨益，但是新的医疗产品的低产率却未能使这些发现充分用于改善人类的健康。那么究竟是什么样的原因造成了这样的问题呢？

（来源：White paper: Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products. USDHHS & FDA, March, 2004）

图2  1993年~2003年美国生物医药研发投入及新药、新生物制品申请

1.      研发成本的攀升妨碍了企业对新医疗产品的研发投入
    根据Tufts中心的一项研究表明，在1976年，一个新药的研发成本是5400万美元；到1987年增至2.3亿美元，而到2000年这个数字增至8亿美元左右。去除通货膨胀因素，新药研发成本的年均增长率为7.4%。这样高的研发成本严重妨碍了制药企业对新的、高风险的项目的研发投入。

2.      新医疗产品研发的高失败率影响了研发资源的有效配置
    目前一个进入临床Ⅰ期试验的新化合物其最终上市的可能性只有8％，而从历史上来看，这个几率是14％。研发过程中的高失败率不仅增加了有效新产品的研发成本，而且极大地浪费了研发资源，因为这些投入到失败项目上的资源如果能配置到其他的成功研发项目上，将能带来更加显著的经济和社会效益。由此可见，最新的生物医学研究的突破性成果并未提高发现成功候选治疗技术的能力。

3.      有效的预测工具的缺乏增加了新医疗技术产品研发的不确定性
    目前，平均每10个在临床试验中失败新药研发项目中，有9个项目失败的原因是因为不能很好地根据实验室和动物试验的结果来预测其在人体中的表现。在研发过程中失败的研发项目主要是基于安全性和有效性的考虑，如果不能在进入临床试验之前或者在早期临床试验阶段就看到这些项目最终失败的命运，那就要极大地增加研发成本。以新药研发为例，在临床试验前预测失败的能力如果能提高10％，每个新药研发就可以节省1亿美元的研发费用。

4.      陈旧的评价工具不能有效地评估今天的技术
    目前在新医疗产品研发和评审过程中所使用的评价工具绝大部分都来自上个世纪。在生物医药技术突飞猛进的今天，这些陈旧的评价工具并未随着科技的进步而进步。目前常用的安全性评价方法包括产品检测、离体及在体动物试验以及人体试验。尽管FDA及其它部门一直在努力发展新的安全性评价方法，但不容置疑的是，大多数的安全性评价方法都是在几十年前发展起来的。虽然传统的动物毒性实验在保障临床试验受试者的安全方面发挥了重要的作用，但这些试验耗时、耗力且需要大量的试验产品，而且不能预见最终导致研发失败的一些特异性的安全性问题。而临床试验，尽管进行的很充分也很广泛，但也经常不能准确地预见一些潜在的安全性问题，其原因可能是这些安全性问题并不常出现，而更有可能的则是临床试验的受试者的代表性并不显著。在有效性的预见上，目前常用的动物实验也乏善可陈。而新的生物医学进展，包括生物工程组织、细胞及基因治疗、纳米科技、新生物材料、个性化药物治疗等，要想尽快进入临床应用则需要新的产品研发工具和标准。

通过以上的分析，FDA认为导致目前新医疗产品管线问题的最根本原因就在于未能将最新的生物医学研究成果有效应用于研发过程及审评机制的改进上面，因此如果要想将生物医学科学的进步充分应用到提高人类健康上，就必须利用当代科学技术解决医疗产品的研发“关键路径”上的突出性问题，而改进的目的就在于使这个研发过程更有效及更具预测性，从而使新的发现能更快地、低成本地转化为临床应用。基于这样的考虑并广泛征求社会各界的意见，FDA提出了“关键路径计划”，呼吁由多方、多学科共同参与，发展出新的更有效的、共享的科学和技术工具，包括分析方法、标准、计算机模拟技术、生物标记及临床试验替代指征等，使研发过程更有效、更有效率并更能导致惠及病人的产品出现。

二、 “关键路径”上的科技要素

在将生物医学研究成果转变为商业产品的过程中，任何一个研发者都必须充分考虑在研发关键路径上的三个要素（图3）：安全性、医学用途及产业化可行性。这三个要素之间是彼此相关的，缺乏任何一个，研发都不可能取得成功。作为监管角色的功能之一，FDA与科学团体共同制定研发过程中的临床及技术标准，并由FDA的科学家对新医疗产品的研发过程进行审评及监督。正是因为这样的角色及其职能，相比产业界及学术界，FDA对目前新产品研发过程中的问题有更清楚的认识。

FDA认为，在“关键路径”的这三个科技要素上，当代科技成果并未得到充分、有效的应用，从而加深了生物医学研究与临床应用之间的鸿沟，因此“关键路径计划”应充分考虑这三个要素及它们之间的关系，并从这三个要素入手，利用最新的科学技术成果如基因组学、蛋白质组学、生物信息学、生物标记及新的成像技术等，来改进新医疗产品的研发过程。

（来源：White paper: Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products. USDHHS & FDA, March, 2004）

图3  “关键路径”上的科技三要素

三、 “关键路径计划”的主要内容

FDA希望与社会各界紧密合作，通过全社会的共同努力将最新的科技成果应用到改进医疗产品的研发过程中。在过去的工作中，FDA发现完善的指导性文件有助于研发过程的改进，比如当FDA发现现有的工具和概念不足以对新医疗产品的研发进行评估时，通过与产品研发者及科学界进行合作来确定问题的根源，并探讨相应的解决方案。对于这样的新解决方案，FDA通常通过制定指导性文件，或在适当的条件下通过培训班或同行评议等形式向公众公开。新医疗产品的研发者指出，FDA的指导性文件能有效地降低研发过程中的不确定性，FDA自己的数据也证明了这一点，例如，在医疗器械的研发中，有详细FDA指导性文件的研发项目的成功率较缺乏相应指导性文件的要高2倍，并且其研发过程也缩短三分之一。正是基于这样的考虑，FDA希望通过发展新的、更有效的工具和标准来实现“关键路径计划”的目标。

1.        发展新的、更可靠的安全性评价工具及相应标准
    对于新医疗产品的研发而言，能否在早期发现其安全性问题显得非常重要，因此能在早期预测安全性的工具对于研发过程而言非常重要。但由于方法学的限制，目前安全性问题只有当研发进入临床试验阶段、甚至是产品上市后才可能被发现。一家制药企业指出，仅仅因为肝毒性所导致的临床试验失败在过去十年里就耗费该公司20亿美元。

目前常用的安全性评价方法并不能有效和准确地预见新产品潜在的安全性问题，FDA正在致力于发展能有效地在研发早期预见潜在性安全性问题的方法和工具，也取得了一定的成果。比如在过去，研发药物的不良代谢反应往往导致高成本的研发失败甚至上市产品的召回。由于FDA推荐使用人类细胞系来探究待研药物的代谢途径，从而为研发者提供了一种直接地在早期判断药物不良代谢反应的方法，目前因为代谢问题而导致的失败研发项目已经很少见了。在另外的一项努力中，FDA发展并标准化了从组织培养液中清除逆转录样颗粒的方法。这种方法的采用成功地解决了一直围绕单克隆抗体早期应用的安全性障碍。通过自己的实验室工作，FDA仍在继续对这样的方法进行改进，并与公众共享这些成果，从而有效地减少了研发者的研发成本。