三、 “关键路径计划”的主要内容

FDA希望与社会各界紧密合作，通过全社会的共同努力将最新的科技成果应用到改进医疗产品的研发过程中。在过去的工作中，FDA发现完善的指导性文件有助于研发过程的改进，比如当FDA发现现有的工具和概念不足以对新医疗产品的研发进行评估时，通过与产品研发者及科学界进行合作来确定问题的根源，并探讨相应的解决方案。对于这样的新解决方案，FDA通常通过制定指导性文件，或在适当的条件下通过培训班或同行评议等形式向公众公开。新医疗产品的研发者指出，FDA的指导性文件能有效地降低研发过程中的不确定性，FDA自己的数据也证明了这一点，例如，在医疗器械的研发中，有详细FDA指导性文件的研发项目的成功率较缺乏相应指导性文件的要高2倍，并且其研发过程也缩短三分之一。正是基于这样的考虑，FDA希望通过发展新的、更有效的工具和标准来实现“关键路径计划”的目标。

1.        发展新的、更可靠的安全性评价工具及相应标准
    对于新医疗产品的研发而言，能否在早期发现其安全性问题显得非常重要，因此能在早期预测安全性的工具对于研发过程而言非常重要。但由于方法学的限制，目前安全性问题只有当研发进入临床试验阶段、甚至是产品上市后才可能被发现。一家制药企业指出，仅仅因为肝毒性所导致的临床试验失败在过去十年里就耗费该公司20亿美元。

目前常用的安全性评价方法并不能有效和准确地预见新产品潜在的安全性问题，FDA正在致力于发展能有效地在研发早期预见潜在性安全性问题的方法和工具，也取得了一定的成果。比如在过去，研发药物的不良代谢反应往往导致高成本的研发失败甚至上市产品的召回。由于FDA推荐使用人类细胞系来探究待研药物的代谢途径，从而为研发者提供了一种直接地在早期判断药物不良代谢反应的方法，目前因为代谢问题而导致的失败研发项目已经很少见了。在另外的一项努力中，FDA发展并标准化了从组织培养液中清除逆转录样颗粒的方法。这种方法的采用成功地解决了一直围绕单克隆抗体早期应用的安全性障碍。通过自己的实验室工作，FDA仍在继续对这样的方法进行改进，并与公众共享这些成果，从而有效地减少了研发者的研发成本。

目前急需发展可靠、有效的能预测新医疗产品安全性问题的方法，比如，能很好地预测人体对外源性抗原的免疫反应的方法、评价药物肝毒性的方法、评价基因治疗风险的方法及生物材料的质量控制手段等。

2.        发展新的、有效的证明临床医学用途的工具及相应标准
    如何预测并证明新医疗产品的临床医学用途是研发过程中所面临的最大的挑战之一。目前常用的动物模型方法在很多疾病状态时并不具备很好的预测意义。在很多情况下，研发者对通过进行大规模的、昂贵的临床试验来证明产品的有效性往往抱着一种赌博的心态。目前的人体试验从实质上来讲还是一种实证性的，因为迄今为止，对于人群对某种医疗产品出现的不同反应的机制并不是很清楚，而且这种差异性也很难加以控制。而从理论上讲，当代生物医学基础研究领域里的成就应该可以用来改进临床试验中存在的这些问题。至于提高临床试验的效率和有效性，包括临床试验的设计、临床适应症及结果分析等也是一个迫在眉睫的任务。

FDA在发展有效的评价临床医学用途的工具方面进行了一些卓有成效的努力，例如，FDA的科学家发展了一系列统计学方法来控制成像医用仪器中解读的差异，并将相关的软件向公众公开。使用这样的方法可以使开发商减少60％的试验样本数。此外，FDA推荐在高血压临床试验中使用自动血压监控仪，使得在这类药物的临床试验中可以不设安慰剂对照，从而大大地减少了研发成本、缩短了临床试验的时间。

采用生物标记或替代指征来判断有效性可以大大加快临床试验的进程。例如，FDA采用CD₄^＋细胞计数及病毒载量作为替代指征来评价抗爱滋病药物，使这类药物从第一例人体试验到产品上市缩短至三年半。FDA通过收集这些试验数据，与产业界及学术界合作，制定了相应的指导性文件来指导试验的设计。同样地，FDA以幽门螺杆菌的消除作为十二指肠溃疡愈合的替代指征简化了相应治疗技术上市的过程。此外FDA通常根据一些机体免疫水平的替代指征来评价一些疫苗的有效性，从而大大加快了这些药物上市的速度，并使研发者大大减少了研发成本。

3.        发展新的商业化及工业化生产可行性评价工具及相应标准

研发项目的失败中有很多是由缺乏商业化及工业化生产的可行性而引起的，因此FDA认为有必要制定相应的标准及改进相应的方法来提高在这方面的预测能力。

在新技术产品的研发过程中，FDA制定过渡性的标准是非常必要的，这样就避免了让研发者在开发产品的过程中同时兼顾标准的建立。与此同时，这样的过渡性标准必须是灵活的、并能随着该领域的进展而不断改进的，这就需要FDA与产业界及学术界紧密合作。例如，在过去的15年里，重组蛋白及单克隆抗体为病人提供了新的重要的治疗手段，在这期间，FDA发布了很多有关细胞系生产、产业化及检测技术、技术指标、稳定性评价及生产工艺改进等方面的技术指导文件，最近FDA又出台了关于采用转基因动物或生物工程植物来生产这类产品的指导文件。

中试放大及大规模产业化中存在的问题也可延缓研发过程并增加研发成本。目前FDA正在致力于将最新的科技成果引入药品的生产的评审体系中，从而鼓励企业采用新的生产技术及工艺。有效的、建立于科学的基础之上的关于产品检测及生产标准体系将为消费者、病人及企业产生多赢的局面。

四、 “关键路径计划”展望

       迄今为止，FDA正式推出并开始实施“关键路径计划”已经有三年多的时间了，在这么短的时间里，“关键路径计划”不可能一下子彻底解决目前存在于整个制药产业的新药产品的管线问题，但FDA正在与产业界、科学界、病人及医生团体等社会各方进行密切的合作，发现并致力于解决存在于“关键路径”上的一些突出性问题，FDA于2006年发布的“关键路径机遇清单”及于2007年发布的“通用名药关键路径机遇”（Critical Path Opportunities for Generic Drugs）就是这种努力的明证。在不断对这些“关键路径机遇”进行更新的同时，FDA也在完善和改进一些指导性文件的制定，如FDA在2006年1月份发布的探索性新药研究指南中提出了0期临床试验的概念^【4】，即新药研发人员在新药研究完成临床前试验、但还未正式进入正式的临床试验之前使用微剂量药物在少量人群进行试验，以收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据，从而提高药物在耗时、昂贵的大规模的临床试验中的研发成功率。

这些报告的发布不仅为企业的新医疗产品研发指明了方向，而且更重要的是，从长远来看，对这些机遇的把握将能对新医疗产品的研发及审评过程产生革命性的影响，从而使最新的科技成果能更好地、更快地服务于大众的健康。

参考文献：

1.       Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, March, 2004.

2.       Innovation/Stagnation: Critical Path Opportunity Report. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, March, 2006.

3.       Innovation/Stagnation: Critical Path Opportunity list. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, March, 2006.

4.       Kaylynn Chiarello-Ebner. Phase 0 sets stages for bigger pipelines. Pharmaceutical Technology. 2006, 30(2):14.