现代新药研发路径

现代新药研发是一项庞大的系统工程，涉及的学科纷繁复杂，至少包括以下内容：

分子生物学，分子药理学，分子毒理学，生物信息学，化学信息学，计算机科学，药物化学，药物分析化学，药理学，毒理学，药剂学，制药工艺学，临床诊断学，临床治疗学……

现代新药研发（中药、西药、生物制品）必须基于对疾病整体性的正确认识，并且通过不断深入地了解疾病的本质和客观规律，进而全面、系统地解决新药研发过程中的实际问题，才能保证所研发出的新药安全、高效、稳定、可控。下面就简述一下现代新药研发的基本路径：

疾病治疗靶标的产生：

以结构基因组学技术，生物信息学技术，表达序列标签技术，表达距阵技术，原位克隆技术，描述出疾病治疗靶标基因的染色体定位，核苷酸序列，高级结构特性，等。

以功能基因组学技术，蛋白质组学技术，基因功能的连锁反应分析（瀑布效应分析）技术，转基因技术，基因敲除技术，描述出疾病治疗靶标蛋白质的细胞学定位，氨基酸序列，高级结构特性，生物化学特性，生物功能活性，等。

以组织学、组织化学，细胞学、细胞化学，免疫学，免疫化学，分子模型，细胞模型，生物芯片，等技术方法，进行靶标识别。

以动物模型，疾病模型，等技术方法，进行靶标确认。

先导物质的产生：

以药物化学技术，组合化学技术，化学库技术，天然产物库技术，化学信息学技术，制备出先导化学制品。

以生物化学技术，分子生物学技术，基因库技术，蛋白质库技术，生物信息学技术，制备出先导生物制品。

先导物质的筛选：

建立基于生物大分子结构和作用机理的关于疾病治疗靶标的数字计算模型，同时建立基于结构的关于先导物质的数字计算模型，以超级计算机及相关专业软件进行模拟筛选。

以纳米技术，微阵列技术，配合无人值守设备，智能化检测系统，进行高通量筛选。

在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性，也就是进行高内涵筛选。

先导物质与疾病治疗靶标的匹配：

以模拟筛选实现先导物质与疾病治疗靶标之间基本结构特性的匹配。

以高通量筛选实现先导物质与疾病治疗靶标之间分子结合特性的匹配。

以高内涵筛选实现先导物质与疾病治疗靶标之间生物功能活性的匹配。

先导物质的优化：

以化学信息学技术，生物信息学技术，计算生物学技术，基于结构的计算机药物设计技术，实现先导化学制品和先导生物制品的优化。优化后的先导化学制品和先导生物制品就可以作为进行深度开发的候选产品。

候选产品开发：

Ⅰ.临床前科研：

1) 创新发明（先导化合物）阶段印证科研：

先导化合物结构印证研究。

先导化合物合成、提取、制备路径印证研究。

先导化合物筛选库印证研究。

先导化合物匹配印证研究。

先导化合物优化印证研究。

2) 创新发明（先导生物制品）阶段印证科研：

先导生物制品基因结构印证研究。

先导生物制品蛋白质结构印证研究。

先导生物制品基因表达印证研究。

先导生物制品蛋白质表达印证研究。

先导生物制品筛选库印证研究。

先导生物制品匹配印证研究。

先导生物制品优化印证研究。

3) 功能探索阶段印证科研：

生物活性印证研究。

高通量/内涵筛选印证研究。

分子靶标识别与确认印证研究。

信号转导途径印证研究。

单核苷酸多态性印证研究。

4) 化学、制造工艺、质量控制阶段印证科研：

规模化学印证研究。

化学性质印证研究。

化学工艺印证研究。

发酵工艺印证研究。

GLP/GMP放大印证研究。

质量标准印证研究。

5) 药理学、毒理学阶段印证科研：

药理学印证研究：

药物效应动力学印证研究。

药物代谢动力学印证研究。

毒理学印证研究：

毒物效应动力学印证研究。

毒物代谢动力学印证研究。

吸收、分布、代谢、排泄、毒性（ADMET）印证研究。

动物模型印证研究。

细胞模型印证研究。

生物芯片印证研究。

Ⅱ.临床科研：

1) pre-IND会议：

2) I期临床研究：

3) II期临床研究：

4) IND会议：

5) pre-NDA会议：

6) III期临床研究：

7) NDA资料呈递：

8) 上市资料呈递：

9) IV期临床研究：

10) 上市后药物不良反应追踪：

现代科学研究实践证明，疾病是一个非常复杂的过程，无论致病因素或发病机理都很复杂，根本不是单个病源或单个生物分子的改变所能解释的。若仅将研究重点聚焦于卷入疾病的某个生物分子，再发展针对这一生物分子的单个药物去治疗疾病，显然是远远不够的。全面、系统、严格的医学训练，以及对疾病发生发展的客观规律和相互联系的充分认识, 是探索疾病的综合发病机理的必要基础。而生物技术仅仅是人类认识疾病征服疾病的一个工具，而不是最终研究目标。以工具代替目标，只会使医药学研究偏离正确的轨道，使人类距离征服疾病的目标更加遥远。

疾病是一个复杂的病理变化过程，它不会仅仅由单个生物分子的改变所引起，也不会仅仅导致单个生物分子的改变。疾病的发展过程应该是细胞内生物分子调节网络失衡的过程，这个调节网络由成千上万个生物分子（蛋白或基因）所构成，并形成一个完整的细胞内生物分子调节网络。在正常情况下，所有生物分子维持着相对稳定的状态，从而保持整个网络的相对平衡。当疾病发生后，数十个甚至数百个生物分子因此发生相应的改变，从而破坏了细胞调节网络的相对平衡。若致病因素造成的网络失衡的范围过大，超过机体自身的修复能力，则使网络失衡将朝不可逆方向发展，从而导致疾病发生甚至整个机体的健康恶化。

针对单个生物分子的药物治疗仅能调节无数个因疾病而改变的生物分子中的一个，虽然这种调节对相应的单个生物分子非常有效，也会因此而部分地改善细胞调节网络的功能，但并不能有效地恢复整个网络的正常平衡。这是绝大多数单一药物只能缓解症状而不能根治疾病的可能原因。更可怕的是，改变单一生物分子的活性和工作状态，必然会改变与之相关的其它生物分子的工作状态及相应的信号传递通路功能，在细胞网络已受损的情况下，反而会导致其它细胞功能障碍，加剧整个细胞网络的失衡，这就是某些单个药物有时不但无效反而会产生毒性副作用和并发症的可能原因。

单核苷酸多态性主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。DNA碱基序列的改变有可能使蛋白质氨基酸序列发生改变，从而影响蛋白质的功能。这种改变常是导致生物性状改变的直接原因。如果这种单核苷酸多态性改变发生在药物的疾病治疗靶标上，将会导致群体与群体及个体与个体之间的差异，特别是在患者个体治疗敏感性和与治疗相关的毒副反应方面。中医实行“辨证论治”，首开“个体化医疗”的先河。随着单核苷酸多态性相关研究的深入，现代医学科学家也提出了“个体化医学”的思想。美国FDA还颁布了相关的“药物基因组学”指导原则。这说明为了征服疾病，中医、西医已经确立了共同的理论基础和奋斗目标。

综上所述，如果要进行现代新药研发，仅仅具备生物学和药物学方面的知识是远远不够的。并且中药新药研发，西药新药研发，新型生物制品研发，可以说已经殊途同归。其从业人员都必须通过接受全面、系统、严格的医学训练，首先从根本上确立对疾病整体性的正确认识，进而通过不断深入地了解疾病的本质和客观规律，全面、系统地解决新药研究开发过程中所遇到的实际问题，特别是设计和监理方面的问题，才能为人类征服疾病做出应有的贡献。

#