黑色素瘤虽然在中国发病率很低，但在美国和欧洲主要五个市场2014年预计有11万新诊患者。遗憾的是在2011年之前，采用细胞毒素达卡巴嗪化疗是治疗恶性黑色素瘤的主要疗法。达卡巴嗪是一种DNA烷基化制剂，不仅副作用大，而且应答率只有10%左右，1年生存率大约只有36%。

　　2011年Yervoy 和Zelboraf两个突破性新药的上市改变了黑色素瘤的治疗现状。前者由施贵宝开发，是抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的单克隆抗体，虽然 Yervoy和达卡巴嗪相比的应答率改善不大，但明显改善患者的总生存期。后者是小分子BRAF抑制剂，不仅应答率明显提高到57%，且和达卡巴嗪对照组相比也能改善患者的生存期，但采用Zelboraf半年之后通常产生耐药性。

　　两年之后，me-too类BRAF抑制剂Tafinlar、首创MEK抑制剂 Mekinist、以及这两个药的复发组合相继获得美国FDA批准上市，抗黑色素瘤研发领域因此也日趋拥挤(见表1)。所以，Zelboraf“无论从哪个角度讲都是一个突破性药物，但生不逢时”，不仅受到免疫疗法 ipilimumab的挤压，2013年的销售额只有1.27亿美元，远远小于后者的5.77亿美元，而且还会随着新一代免疫疗法免疫哨卡抑制剂的上市进一步萎缩。因为Tafinlar、Mekinist、以及二者复方制剂都没有解决耐药性问题，上市伊始的销售虽然还可以，分别为2700万和1700万美元，估计商业前景也非常暗淡。

　　药物 药厂 类别 FDA批准上市时间 应答率 总生存期/生存率 适应患者 备注 2013年销售额(亿美元)

　　达卡巴嗪 拜耳/Southern Research Institute 细胞毒素(DNA烷基化制剂) 1975年5月 10% 1年总生存率36% 2006年达卡巴嗪用于治疗转移性黑色素瘤 2011年前不能手术切除恶性黑色素瘤的主要用药 不详

　　Ipilimumab(Yervoy) 施贵宝/Medarex CTLA4抑制剂 2011年3月 11% 1年总生存期46%相比gp100对照组的25% 30% BRAF阳性患者 不能手术切除的晚期、恶性黑色素瘤。每位患者每年12万美元 5.77

　　Vemurafenib(Zelboraf) 罗氏/Plexxikon BRAF抑制剂 2011年8月 57% 和达卡巴嗪相比总生存期的中位数长3.9月 BRAF突破患者占40-50% BRAF V600E突变的，不能手术的黑色素瘤，

　　半年以后产生耐药 1.27

　　dabrafenib(Tafinlar) 葛兰素史克 BRAF抑制剂 2013年9月 52% PFS 8.8月 BRAF V600E BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤 0.27(当年)

　　trametinib(Mekinist) 葛兰素史克 MEK抑制剂 2013年5月 22% PFS 6-7个月 BRAF V600E/K BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤 0.17(当年)

　　Dabrafenib/ trametinib复方 葛兰素史克 BRAF/MEK 2014年1月 67% PFS 9.3月 BRAF V600E/K BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤。皮肤过度增生性事件和单药相比下降未有销售 。

　　目前处于晚期临床开发的还有包括Cobimetinib、Binimetinib、Encorafenib等BRAF-MEK-ERK通路抑制剂，这些me-too类在研产品虽然有不错的临床表现，甚至对NRAS突变的患者也展现一定应答率，但是免疫疗法—包括PD-1在内的免疫哨卡抑制剂既不受变异基因的限制，而且应答要持久的多，估计不久将成为黑色素瘤市场的主要产品(见表2)。迄今为止免疫哨卡抑制剂的开发主要集中在黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗。但很多临床结果表明，免疫疗法将来也会被用于治疗膀胱癌、乳腺癌、胃癌、脑癌、结肠直肠癌和胰腺癌等。甚至一些人相信免疫疗法将治愈癌症，整个市场有望高达350亿美元。